В 1493 г. папа Александр VI издал подряд несколько булл, которыми устанавливал каждый раз новую линию раздела предполагаемых владений Испании и Португалии с севера на юг по Атлантическому океану. Всё пространство к западу от этой линии считалось испанским, к востоку — португальским.
В конце концов линия разграничения в области Атлантического океана была установлена Тордесильяским трактатом 7 июня 1494 г., подписанным Испанией и Португалией. Эта линия проходила в 370 лигах к западу от островов Зелёного Мыса. Все вновь открытые земли к востоку от этого "Папского меридиана" объявлялись владениями Португалии, а к западу — владениями Испании.
Однако первое кругосветное путешествие Магеллана (1519—1522 г.г.) и захват Испанией Филиппинских островов вновь поставили вопрос о разграничении зон господства Испании и Португалии; но уже в области Тихого океана. Сарагосским трактатом 1529 г. была установлена линия по Тихому океану, разделившая между двумя государствами Пиренейского полуострова зоны господства на земном шаре.
Однако, Испания с самого начала нарушила условия раздела, не возвратив Португалии захваченные ею в португальской зоне Филиппинские острова. Основываясь на этом разделе, санкционированном римским папой, Испания и Португалия считали не только сушу, но и воды всех новооткрытых областей своей запретной зоной.
Каждый корабль, вступивший в эту зону без соответствующего разрешения, подлежал конфискации, а его экипаж — казни или обращению в рабство. Доктрина о разделе папой всего новооткрытого мира между Испанией и Португалией послужила удобным обоснованием отказа допускать к колониальным захватам другие государства. Однако сила такого обоснования сохранялась лишь до тех пор, пока Испания и Португалия господствовали на морях. Крушение этого господства в конце XVI в. привело к потере Испанией и Португалией своей монополии в области колониальных захватов.
Вопрос о ее замужестве сделался крупнейшей международной проблемой. Из многочисленных претендентов на руку Марии, а следовательно и на ее приданое — Нидерланды, выбор пал (по договоренности с Нидерландскими генеральными штатами) на сына германского императора Фридриха III, Максимилиана. От этого брака родился сын Филипп, получивший прозвище Красивого.
Этот давний ревнитель абсолютистского режима с самого начала пресек новую попытку крупной знати восстановить старое положение, противопоставив ей военную силу. В ноябре 1517 г. Карл после долгих проволочек вступил, наконец, в Вальядолид в качестве испанского короля, окруженного, однако, не кастильскими, а фламандскими придворными. Кардиналу Хименесу послано было предложение не появляться при дворе; вскоре после этого он умер.
В 1509 году испанские войска захватили венецианские порты в Апулии, армия папы вторглась в венецианскую Романью и заняла Равенну, Венгрия атаковала Далмацию, а армия Савойи высадилась на Крите. Одновременно войска императора захватили Роверето и Верону, а французская армия разгромила венецианцев в битве при Аньяделло. Венецианская республика оказалась под угрозой полного уничтожения. Однако успехи дипломатии Венеции и разногласия в стане союзников, обеспокоенных усилением французского влияния в Северной Италии, переломили ситуацию.
Ниццу, а в следующем году войска Франциска I нанесли поражение испанцам в битве при Черезоле. Однако выбить испанцев из Ломбардии вновь не удалось. Более того, на сторону Карла V перешёл английский король Генрих VIII. Английские войска высадились в северной Франции и захватили Булонь, а армия императора, заняв Суассон, начала наступление на Париж. Тем не менее разногласия между англичанами и имперцами, а также серия анти-испанских восстаний в Италии (в Генуе и Сиене) и непрекращающиеся атаки турецкого флота заставили Карла V пойти на переговоры с Францией. По миру в Крепи 1544 года статус-кво в Италии было восстановлено, хотя Англия продолжала удерживать Булонь.




